1991年，香港黑帮老大倪坤被击毙。倪家五大头领中，除了(曾志伟饰)外，都伺机反扑，却被倪家第二代倪(吴镇宇饰)所牵制。这引起了正儿八经的祖师()的警觉，派警校学生()潜入倪家长期卧底，试图巩固。三年后，事业蒸蒸日上的倪为了安心，决定一举消灭五大头目，却因一时疏忽让漏网。1997年，幸存下来的陈晗重返江湖，为死去的同事报仇。黄植诚找到他商量合作除掉倪肖勇，才发现大错特错，而担心自己尴尬身份的陈永仁和刘建明却在无间道的路上越走越远。