该剧故事沿袭第一部，讲述了汉朝皇帝刘彻(黄晓明饰)在位五年后进入施展才华阶段的故事。已经坐稳皇帝宝座的刘彻被此时的情景所感动，觉得自己的很多兄弟都已经死了，而唯一还活着的李咏(杜淳饰)却落入了匈奴人的手中，东方朔从此一去不复返了。历尽艰难险阻寻找李咏下落的秋蝉(刘芸饰)，终于在匈奴找到他的时候，发现他已经娶了匈奴公主。汉武帝微服私访时，遇到了长得像已故的陈阿娇的艺伎李娃(何佳一饰)，他情不自禁地爱上了她。不久，丽娃进入皇宫，成为刘彻的新宠。然而，已经成为女王的卫子夫(安静)预见到陈阿娇的警告将会重复。汉武帝派汲黯(杨洪武饰)去，无意中遇到了被视为巫师的狂主——严父(王刚饰)，于是极力推荐严父入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谣言，把卫青(董永)的兵权交给了霍去病(李利)。